乙肝功能性治愈成大趋势这种方法暴露出哪些

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尽管乙肝病毒已被发现半个多世纪，但治愈乙肝)仍然是一项具有挑战性的任务。目前批准的乙肝抗病毒治疗包括核苷（酸）类似物（恩替卡韦、替诺福韦、拉米夫定等）和干扰素。

核苷（酸）类似物通过抑制病毒逆转录酶有效地将乙肝病毒复制抑制到无法检测的水平。

然而，在停用核苷（酸）类似物后，病毒血症的反弹经常发生，这主要是因为乙肝病毒共价闭合环状DNA(cccDNA)的活性转录模板的持续存在。

乙肝病毒功能性治愈的使命

HBsAg消失被认为是乙肝病毒的功能性治愈，并作为理想的治疗终点。然而，使用目前的治疗方式很少能达到最终目标。

有几种清除HBsAg的新策略，包括通过细胞毒性T细胞诱导的免疫疗法杀死乙肝病毒感染的肝细胞，这是最有希望的一种。

尽管乙肝病毒特异性细胞毒性T细胞反应在急性乙肝病毒感染期间强烈且具有多特异性，但在乙肝阶段通常很弱甚至检测不到。

理想的免疫治疗策略应结合深度抑制病毒复制以防止未感染的肝细胞感染乙肝病毒，以及恢复乙肝病毒特异性细胞毒性T细胞反应以清除感染的肝细胞。

前一个目标可以通过现有的核苷（酸）类似物治疗来实现，后一个目标可以通过治疗性疫苗得到部分增强。

迄今为止，已经进行了两项临床试验，使用不同的治疗性疫苗以相似的策略治疗乙肝患者。

但两者的结果都令人失望，与对照组相比，两种治疗性疫苗都不能更有效地清除HBsAg。有两个问题必须考虑。

首先，乙肝病毒特异性细胞毒性T细胞功能已被证明在儿童和年轻人中得以保留，但在老年患者中则不然。

由于这两项研究都招募了老年患者，因此治疗性疫苗接种可能无法触发乙肝病毒特异性细胞毒性T细胞反应。

其次，必须考虑肝脏微环境的免疫耐受性。乙肝病毒特异性细胞毒性T细胞反应可在外周血中诱导，但在对乙肝病毒感染的肝细胞产生细胞毒作用后迅速耗尽。

上述问题中的任何一个都可能导致了两项临床试验的失败。

如果失败是由于T细胞上的PD-1和肝细胞上的PD-L1结合导致T细胞受体介导的淋巴细胞增殖和细胞因子分泌受到抑制，那么免疫检查点抑制剂，如抗PD1，可以被认为是对治疗性疫苗的补充，以放大这些效果。

事实上，这种组合策略的成功已经在土拨鼠模型中得到证明。

尽管目前免疫疗法在乙肝治疗中的结果并不令人满意，但只要能够选择合适的患者人群并实施最佳的研究设计，它仍然是最有吸引力的清除病毒的方法。

注意：乙肝用药治疗，请遵从医嘱！