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神经营养因子受体酪氨酸激酶（NeuroTrophinReceptorKinase，NTRK）家族包括由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码的TRKA、TRKB和TRKC蛋白，这些蛋白通常在神经组织中表达，很少在神经组织外表达。但是NTRK基因融合导致的TRK受体结构激活被认为是致癌因素。NTRK基因融合是NTRK基因家族成员（NTRK1、NTRK2、NTRK3）与伴侣基因融合，TRK融合蛋白将处于持续活跃状态，引发永久性的信号级联反应，驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。年11月FDA批准拉罗替尼(larotrectinib)上市，用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者。

年6月，德国肿瘤中心的DirkHempel在ONCOLOGIST上报道题为《AntitumorActivityofLarotrectinibinEsophagealCarcinomawithNTRKGeneAmplification》的临床个案，作者对存在NTRK基因扩增的食管癌患者使用拉罗替尼治疗，发现患者临床获益，这对NTRK扩增类的癌症患者的临床治疗具有重要指导意义。

1.引言

食管癌是全世界范围内致死率较高的癌症之一，并且预后不良。大多数食管癌患者初诊时即发生转移，或者在手术或化疗后复发。食管癌有两种主要的亚型：食管鳞癌和食管腺癌。晚期/转移性食管鳞癌患者的标准疗法是姑息化疗，但治疗效果却差强人意。

在食管癌的治疗中，传统的化疗药物和放射治疗占据主要地位，但是一线化疗后晚期食管癌患者的预后较差，紫杉醇和伊立替康带来的生存获益非常有限。目前，FDA批准的食管癌的靶向治疗药物有曲妥珠单抗和雷莫芦单抗，它们分别靶向HER2蛋白和VEGF。并且，FDA已批准首款食管癌免疫疗法—PD-1免疫疗法，将帕博利珠单抗用于PD-L1高表达（CPS≥10）、既往接受过一种或多种系统疗法后病情进展的复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者的治疗。

本病例报道中，一例具有NTRK1基因扩增的转移性食管鳞状细胞癌的患者接受拉罗替尼取得临床获益，并且这是迄今为止第二个报道接受拉罗替尼治疗的NTRK基因扩增获益的患者。因此，该案例报告具有重要临床意义。

2.治疗经过（1）患者基本情况--确诊

患者男，71岁，年12月在肿瘤学中心就诊，出现吞咽困难、呼吸困难、咳嗽和吞咽障碍的症状，3个月内体重减轻20kg。该患者的一般状态较差，ECOG评分为3分。无吸烟、饮酒及肿瘤史。胃镜检查显示食管中部三分之一狭窄处食管癌，CT显示双肺转移，腹部超声和CT显示多发肝转移。食管病灶病理提示为食管鳞癌，肝穿刺活检提示为食管鳞癌肝转移。对肿瘤组织进行病理分析，HE染色显示肝脏中有实性结节性肿瘤块，伴有增生性胶原反应。免疫组化显示CK5、p63和Ki-67为强阳性。

（2）靶向治疗经过--（检测、靶向、在检测、再靶向）

年1月4日进行的CT扫描显示，在治疗开始前存在多发肺和肝转移。根据RECIST标准，左肺I/II段和VI段的两个转移灶以及肝VII段的两个转移灶被认为是肿瘤评估的靶病灶。

NGS检测结果

进行肿瘤组织NGS检测（NGS：FoundationOneCDx）。在原发病灶和肝中检测到CCND1、EGFR、MET、PIK3CA、CCND2、CDK6、HGF、SOX2、CCND3、CDKN2A/B、EPHB4、FGF19、FGF3、FGF4MCL1、NTRK1、PIM1、TP53和VEGFA的基因突变。EGFR、PIK3CA、CCND1、FGF19、FGF3和FGF4显示出比NTRK1更高的扩增水平。微卫星状态稳定，TMB为10Muts/Mb，属中等水平。对NTRK1、2和3融合进行荧光原位杂交（FISH）检测。FISH与NGS结果一致，不存在NTRK融合体，但存在NTRK1扩增8倍。

拉洛替尼治疗

年2月4日，开始使用拉罗替尼进行治疗。该患者口服标准剂量为mgbid。治疗期间耐受良好。靶病灶的最长直径总和在基线为67.5mm。由于吞咽障碍和狭窄，患者于年2月10日植入食管支架。服药后ECOG评分改善为1分，患者体重增加了9kg，生活完全自理。

评价疗效

年3月22日，对胸部和腹部进行了CT评估。与年2月4日进行的检查相比，肺内及肝内转移灶明显减小，SCC下降。靶病灶的最长直径之和减少到33mm，根据RECIST标准，患者PR，胸腔积液已消退。

年4月17日，进行胃镜检查证实了肿瘤的减少，因为食管再次活检无肿瘤。十二指肠粘膜，胃窦及胃体粘膜未检测到形态学上病理变化。

耐药再检测，换药

年5月11日，由于肿瘤标志物SCC抗原的升高，再次进行了CT扫描，并进行了二次肝穿刺活检。CT提示肝内及肺内病灶增大，肝脏的活检结果表明，NTRK1扩增低于检测阈值。上述其他突变基因中仍然存在高倍扩增，但是扩增倍数减少一半。

拉罗替尼耐药后，该患者拒绝常规化疗。由于存在MET扩增，他接受了克唑替尼治疗，再次稳定3个月。

（3）NTRK基因改变在食管癌中的功能和临床意义

在许多恶性肿瘤中出现NTRK基因家族突变。关于食管癌中NTRK基因改变的报道很少。如数据库中所显示，鳞状细胞癌中NTRK1改变的发生频率极低，仅为0.2％。尽管NTRK融合和扩增的发现较少，但观察到在20例食管癌患者中，有9例TRKA过表达。因此，TRK特异性蛋白激酶抑制剂可能作为其有效的治疗药物。

3.讨论

更全面的基因检测分析，使得我们能够选择针对相应靶点的靶向治疗，从而导致肿瘤原发灶及其转移灶的减小。鳞状细胞癌患者中，出现NTRK1融合或NTRK基因扩增的几率极低。本研究中通过NGS选择了具有NTRK1扩增的食管鳞状细胞癌患者进行临床研究。NTRK基因扩增可导致TRK过表达，TRK在多种癌症中起致癌作用。然而，关于NTRK基因扩增的靶向疗法的报道很少。虽然拉罗替尼仅被批准用于治疗具有NTRK基因融合的癌症，但该患者使用拉罗替尼治疗后，原发肿瘤缩小、肝和肺转移在6周内缩小，并伴有肿瘤标志物减少。并且在随后的肝活检中，NTRK1基因扩增低于检测极限，这种情况表明拉罗替尼不仅在NTRK融合患者中有效，而且NTRK基因扩增患者也可能获益。虽然患者后期对拉罗替尼产生了耐药，且缓解期较短，仅为3个月，可能与患者合并其他基因扩增相关，具体机制仍需研究，但该病例为NTRK扩增的食管鳞状细胞癌患者的临床治疗提供了新的思路。

参考文献：

HempelD,WielandT,SolfrankB,etal.AntitumorActivityofLarotrectinibinEsophagealCarcinomawithNTRKGeneAmplification.Oncologist.;25(6):e-e.doi:10./theoncologist.-预览时标签不可点