PVL联合术前化疗治疗初始不可切除肝转移

《结直肠癌规范化诊疗》连载

作者

邢宝才，医院肝胆外一科

病例分类:初始不可切除肝转移癌的治疗-门脉栓塞+转化治疗

病史部分

性别、年龄

王xx，男，70岁，PS评分1。

既往史、家族史及特殊内科疾病史

前列腺增生行前列腺电切史，无肿瘤家族史，无慢性内科疾病史。

现病史、诊断及重要的实验室检查（内窥镜、肿瘤标记物、异常血常规、肝肾功、心脏检查等）/基因检查

患者“直乙交界部腺癌切除术后半月余”入院。入院前4个月开始出现无明显诱因大便次数增多，每日4-5次，间断便中带血。医院行肠镜：距肛门15-25cm肿物，表面溃烂，肠腔狭窄，尚可过镜。取病理示腺癌。盆腔CT：直乙交界部肠管管壁增厚，病变长约56mm，盆腔未见肿大淋巴结。腹部CT：肝多发结节灶，直径约10-36mm，腹膜后未见肿大淋巴结。肝穿刺病理：肝组织中见腺癌浸润。-5-12行直乙交界部癌切除术。术后病理：溃疡型乳头状及中分化管状腺癌，侵润至外膜外脂肪组织，淋巴结未见癌转移（肠周淋巴结0/15，直肠上动脉根部0/1，肠系膜下动脉淋巴结0/2），切缘未见癌。术后恢复良好，进普食，体重下降约6公斤。为行进一步治疗入我院。

入院后行盆腔增强CT：直肠术后，吻合口管壁未见增厚及异常强化。腹部增强CT：肝脏多发转移灶，分布于左、右叶，数目为10个（右叶4个，左叶3个），较大者44ｍｍ×35ｍｍ，腹腔及腹膜后未见肿大淋巴结。胸部CT未见异常。KRAS基因为野生型，CEA10.36ng/mL（正常值0-5.0ng/mL），CA19-.51ng/mL（正常值0-37.0ng/mL），肝肾功能、骨髓功能正常、心电图正常。诊断为直乙交界癌pT3N0M1。

治疗经过和预后

治疗前评估、治疗目标和治疗策略

该病例肝转移灶影像学评价为初始不可切除，治疗目标为缩小肝转移癌，提高残余肝体积，争取R0手术机会，治疗上以提高预计残余肝体积为首要考虑因素。

具体诊治经过和疗效评估：根据病人类型，突出该病例的特点和诊治策略

MDT讨论意见：患者病理分期pT3N0M1，评估患者肝转移灶为初始不可切除。预期手术残余肝体积30%。

制定治疗方案：（I）术前化疗；（II）肝左叶转移灶切除+PVL（门静脉右支结扎）；（III）右半肝切除。

患者于内科病房行XELOX方案化疗，具体方案为：奥沙利铂mg/m2D1，卡培他滨1,mg/m2bidD1-14，q21d。4周期后复查腹部增强CT：肝脏多发病灶较前缩小，较大病灶原约28mm×21mm，现约14mm×13mm。RECIST1.1疗效评估为PR，CEA3.94ng/mL（正常值0-5.0ng/mL），CA19-.25ng/mL（正常值0-37.0ng/mL）。

患者于-9-5入外科病房，完善检查，PET-CT：吻合口未见复发；肝多发转移灶。CEA4.25ng/mL（正常值0-5.0ng/mL），CA19-.44ng/mL（正常值0-37.0ng/mL）。ICG：21.7%。考虑患者肝储备功能较差，不能耐受大范围肝切除，建议患者院外保肝治疗。

-9-27患者再次入院，ICG：9.6%。腹部增强MRI：肝多发转移灶大小同前，较大者20mm×14mm，增强后见边缘强化。腹盆腔及腹膜后未见肿大淋巴结。

一期手术：-10-14行左肝部分切除+门静脉右支结扎术，术中探查及术中超声见右肝多发转移结节，数目6个，直径3-4cm。左肝转移灶7个（术前影像4个）。术后病理：（左肝）中低分化腺癌，共7个病灶，直径0.5-1.7cm。

复查：患者术后恢复顺利，4周后复查左肝代偿增大，达到预期手术要求。

二期手术：于-11-30二期行右半肝切除术，术中探查左肝未见转移结节。术后病理：（右半肝）中低分化腺癌，共5个病灶，直径0.7-2.5cm。

术后治疗：术后1月开始行XELOX方案辅助化疗2周期，术后6个月及9个月复查未见复发或转移，CEA正常。

病人转归和预后

术后15个月复查CEA4.17ng/mL（正常值0-5.0ng/mL），CA19-.37ng/mL（正常值0-37.0ng/mL）。腹部超声：肝S4占位，28mm×24mm，考虑转移。腹部增强MRI：肝左叶两个转移灶，大小19mm×15mm及11mm×10mm。腹腔及腹膜后未见肿大淋巴结。-5-8行左肝部分切除术，术中探查及术中超声见S2及S4共2个病灶，大小1.5cm及4cm，行肿物局部切除术。术后病理：（S2）中分化腺癌，直径2.8cm。（S4）中分化腺癌，直径3.3cm。术后口服希罗达治疗。

特殊影像学检查（按治疗前后排列对比）（图1）

图1治疗过程中患者肝脏CT的改变。

治疗流程图（图2）

图2患者的治疗流程图。

讨论

该病例的主要特点和治疗选择的依据

对于初诊评估为初始不可切除的肝转移癌患者，由于其预期残余肝体积过小而不足以耐受手术，因此治疗主要目的是缩小肝肿瘤或增加残余肝体积，以获得R0切除的机会。目前主要有三种转化治疗手段：（I）通过化疗或联合靶向药物让肿瘤缩小，使肿瘤转化为可切除；（II）通过物理手段（射频）消灭深在肿瘤，以便保留更多肝实质；（III）采用门静脉阻塞技术促使保留侧肝脏代偿增大。对那些转移瘤过大或是因为累及重要结构而不可切除者，首选使用高效术前化疗来缩小转移瘤体积以便将其转化为可切除。而当肝脏转移瘤数目较多并且散在时，单纯依赖良好的化疗疗效是不太可能让这类患者获得R0切除的，甚至造成肿瘤消失无法手术，而且要单靠化疗完全根除一个转移瘤播散结节的几率是很低的。通过介入或外科技术阻塞门静脉可以使得保留部分肝脏代偿增大，从而获得更多的残余肝，提高肝脏R0切除机会。因此，对于此类多发、肝两叶散在的初始不可切除转移癌，如何保留更多残余肝脏体积是选择转化治疗方式的关键。

门静脉阻塞就是通过外科或介入方法阻断拟切除侧的肝脏的门静脉血流，改变门静脉血流分布,使得保留侧的肝脏代偿性增大，达到手术保留的安全范围（1）。年，Kinoshita首次应用门脉栓塞控制原发性肝癌患者门静脉癌栓的蔓延，却发现未栓塞侧肝叶增生（2）。年，术前选择性门静脉右支栓塞术开始被应用于拟行扩大右半肝切除术的肝转移瘤患者。年NCCN指出：当肝转移灶由于残余肝体积不足而不能切除时，可考虑术前门静脉栓塞或分期肝切除等方法。门静脉阻塞因其能扩大肝切除手术切除的指征，增加手术的安全性，减少术后并发症在临床得到推广。门静脉阻塞在大肠癌肝转移患者中的适应证目前尚无统一标准，主要用于从技术角度考虑可以切除的肝转移肿瘤,但由于肝储备功能不足不能耐受较大范围的肝脏切除。可以综合以下因素考虑，预期残肝（FLR）占全肝体积的比值和肝脏有无病变，若正常肝组织的FLR25-30%，病理肝脏或大剂量化疗者FLR40%者术前考虑使用门静脉阻塞。一般70-80%的肝脏增生出现在门静脉阻塞术后1个月内，因此建议应在门静脉阻塞后3-4周行CT检查，根据FLR增生的程度来决定手术时机。

门静脉结扎（PVL）和栓塞（PVE）是目前主要使用的两种门静脉阻塞技术。PVL是通过外科手术解剖并结扎门静脉分支，通常是门静脉右支，以达到阻断切除侧门脉血流的目的。而PVE通常是经皮经肝穿刺后使用栓塞剂栓塞门脉血管，其优点是安全、简便，而且可以栓塞至末梢血管，减少了与对侧肝脏血流交通的可能，因此成为目前最常用的方法。关于PVL与PVE这两种方法的疗效优劣还存在一些争议，虽然PVL的主要缺点在于忽视了肝内左右门静脉交通支的问题，可能会影响门脉血流的充分阻断（3）。但三个回顾性研究发现，这两种方法在促进肝脏代偿增生的效果方面并未观察到差异（4-6）。尽管还缺乏相关的随机对照前瞻性的研究，但目前普遍认为，如果通过一期手术完成肝转移癌的切除，一般采用经皮经肝PVE的办法相对简便有效，但要注意确定保留侧无病灶；而准备通过二期切除完成手术的病例（肝两叶多发病灶），可选择外科结扎门脉的手段，也就是一期手术完成PVL同时，切除所有保留侧病灶（左肝）；二期手术则完成栓塞侧（右侧）半肝手术。

无论是PVL还是PVE，两种门静脉阻塞技术均操作简单、安全可靠。年，一篇综述分析1,例完成门静脉阻塞术的患者，门脉阻塞术（主要是PVE）成功率高达99.3%，大的合并症仅为2.5%，死亡率为0.1%，保留侧代偿增生平均达到37.9%（7）。其多数并发症类似于肝脏穿刺活检，如皮下血肿、出血、胆瘘等，经保守治疗易于恢复，要特别注意避免的并发症是进行PVE时栓塞物进入保留侧血管，由此可能会导致严重的肝脏功能衰竭（8-11）。由于门脉阻塞在提高肝脏切除率方面效果确切，有一些回顾性分析显示大的肝切除术前进行门脉阻塞术的比例达到27-63%（12-16）。其中，大部分病人是因为初始不可切除肝转移癌而无法保留足够的残余肝体积。经过足够的肝脏再生，60-82%的患者可以完成二次切除。但是，仍有18-40%的患者即使完成门脉阻塞后仍无法手术。其中80%是由于肿瘤在肝内或肝外进展，20%是因为保留侧肝脏代偿不足以达到手术要求。经过门脉阻塞转化为可切除的患者，据文献报道5年生存率为21-46%，与可切除肝转移癌术后生存率基本一致（13-16）。Jaeck.D等人的一项回顾性研究也表明,二期切除肝转移病灶联合门静脉栓塞与一期行肝转移病灶切除的患者,其1，3年的生存率并没有差异,分别可达70%和54.4%（17）。综上所述，门脉阻塞不仅安全可行，而且是改善部分初始不可切除肝转移癌预后的有效方法。

化疗药物对肝脏会造成一定程度的损害，因担忧化疗后肝损害可能不利于门静脉阻塞后肝脏代偿增生的考虑，有些学者放弃了门静脉阻塞治疗前的化疗。但有证据表明，化疗并不会成为肝脏再生的障碍。四个回顾性研究显示，无论是栓塞前还是栓塞后1个月使用化疗（folfox或Folfiri），均不会改变肝脏再生的生理过程（18-21）。只有Beal等人持反对观点，但是他们的研究病例数较少（15例），而且两组病例的栓塞方式和栓塞物不一致，缺乏可比性（22）。对于靶向药物在门静脉阻塞治疗的应用地位目前还不是很清楚。有人指出，由于肝脏再生过程中促进血管生成是关键因素之一，而贝伐单抗作为抗血管药物，可能不利于肝脏再生，但现有的两个研究并没有得出相似结论（23,24）。总之，根据现有证据，栓塞前化疗并不影响肝脏的再生过程，肝转移癌门静脉栓塞行术前化疗是可行的治疗方案。

本病例是一名同时性肝转移癌老年患者，就诊时已在外院完成结肠癌切除手术。经影像学评估，肝脏转移癌为初始不可切除，预计手术后残余肝体积30%。经MDT讨论，决定行PVL联合术前化疗，肝转移癌分期切除，从而获得R0切除机会。术后15个月肝脏转移癌再发，再次行手术切除治疗。目前生存时间为28个月，无再次复发。治疗过程中没有发生手术相关并发症，证实了PVL联合术前化疗是安全和有效的。

经验和教训

关于初诊无梗阻、出血症状的结肠癌同时性肝转移癌病人，对于原发灶和转移灶是分期切除还是同期切除，仍是业界争论的热点。该病例初诊时结肠癌无梗阻及出血，原发灶为可切除，肝转移癌病灶评估为初始不可切除。因此，应结合肝转移癌的特点做整体考虑，理想的治疗是在转化治疗后，行直乙交界癌切除+PVL+左肝部分切除术，二期再行右半肝切除。在转化治疗的选择上，可以考虑肝转移癌一期局部切除联合深部肿瘤射频治疗，也可能达到R0切除的要求。

致谢

声明：所有作者均无利益冲突。

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