WHO消化系统肝细胞肝癌

肝细胞癌

定义

肝细胞癌（HCC）是由表现出肝细胞分化的上皮细胞组成的肝脏的主要恶性肿瘤。

ICD-O编码

/3肝细胞癌

亚型

脂肪性肝炎肝细胞癌；透明细胞肝细胞癌；巨小梁块状肝细胞癌；硬化性肝细胞癌；嫌色细胞肝癌；纤维层状癌；富含中性粒细胞的肝细胞癌；富含淋巴细胞的肝细胞癌。

临床特征

患者可出现与肿瘤或潜在的慢性肝病相关的临床体征和症状。症状包括右上腹疼痛、体重减轻，肝硬化迅速恶化等。常见的临床症状包括肝脾肿大、黄疸、腹水快速增多。有症状的肝细胞癌总是处于晚期，预后不良。血清学生物标志物可以支持肝癌的临床诊断，也可以用于接受治疗的患者的随访，但是它们对筛查目的的作用较小。

一个重要的问题是准确识别直径小于2cm的HCC（小的HCC）。早期的肝癌（eHCC：EarlyHCCs）通常表现为等血管或血管不足，而进展缓慢的肝癌（pHCC：progressedHCCs）大多在动脉期出现血管增高，而在静脉期出现血管不足。由于重叠特性，成像无法可靠地将eHCC与增生性结节（DN：dysplasticnodules）（特别是高级DN）区分开。

多灶性肝细胞癌常见于肝硬化的肝脏。它们可能代表同时产生的独立肝细胞癌，也可能代表原发肿瘤的肝内转移。肝细胞癌可通过淋巴和血行道传播。肝内经门静脉传播是最常见的途径，其频率随肿瘤大小而增加。大约5%的尸检发现肝癌侵犯主要的胆管。肝外扩散常见于晚期疾病，包括扩散到肺、淋巴结、骨骼和肾上腺。

流行病学

原发性肝癌占肝癌病例的75-85%(其余大部分为肝内胆管癌和罕见肿瘤类型)，是全球第六大最常见癌症，也是第四大与癌症相关的死亡原因，年估计有例新增病例和例死亡病例。大约四分之三的新病例发生在低收入和中等收入国家，发病率最高的是非洲、中国和东南亚。

病因学

在绝大多数患者中(估计为90%)，HCC可能与某种确定的原因有关，即慢性肝病或外源性暴露。

导致肝癌发生的慢性肝病有:乙型肝炎、丙型肝炎、由于长期酗酒和非酒精原因引起的脂肪性肝炎(例如代谢症候群、以及几种影响肝脏的遗传性疾病(例如遗传性HFE遗传性血色病、糖原储存性疾病和遗传性酪氨酸血症)。此外，许多外源性物质的肝癌作用已被证实。

在全球范围内，由于热带和亚热带地区的食物受到污染而摄入真菌毒素(尤其是黄曲霉毒素B1)是一个重要原因。

各种HCC病因的影响与其不同的患病率和特定的致癌性有关。例如，对于慢性乙型肝炎，致癌效力较高，而对于酒精性和非酒精性脂肪性肝炎，致癌效力较低。

由于其原因，肝细胞癌在大多数情况下是伴随着实质性的慢性肝病，甚至肝硬化(约80%)发展。只有在少数情况下，HCC在正常或接近正常的肝脏中进展到癌。除了肝细胞腺瘤(少见)的发展和暴露于肝致癌物质之外，还有一些与代谢症候群/2型糖尿病有关的报道。

对于肝癌的各种原因，肝致癌机制已经详细阐述，可以分为特异性病因和非特异性机制。非特异性机制概述了慢性肝病引起的变化，如肝细胞死亡、再生和突变的获取随机顺序，以及来自炎症环境的致癌因子和纤维化及血管重排的影响。已经证明乙型肝炎(反式激活病毒因子，病毒整合并持续顺式和反式激活致癌因子)和黄曲霉毒素(直接基因毒性效应导致TP53密码子突变)的致癌机制，并提出丙型肝炎(核心抗原和NS5A的致癌效应)。

发病机制

在大多数情况下，HCC似乎遵循从慢性肝病开始的演变过程，慢性肝病为癌前病变(异型增生病灶)提供了基础，癌前病变发展为高分化、小/早期HCC，然后再发展为分化差的HCC，最后肝内和肝外转移。这种发展伴随着克隆分子变异的不断积累；对于癌前病变，克隆致癌突变的存在已经被证明。分子改变的类型显示出与潜在病因的某种相关性，这可能是由于直接的遗传毒性机制，如黄曲霉毒素暴露所示，或选择互补分子驱动机制。目前没有证据表明表#中概述的特定HCC亚型是否或在何种程度上遵循概述的肿瘤顺序发展。

高级别DN的分子特征比低级别DN更接近HCC分子特征，包括端粒缩短、TERT活化和细胞周期检查点调节因子失活。从DN到eHCC再到pHCC的遗传变化逐渐增加(见表)。TERT启动子突变是一个早期事件，在大约15%的高级别DN可以见到。

大量的大规模基因组分析阐明了突变情况，并确定了肿瘤发生过程中改变的关键细胞信号和代谢途径。肝细胞癌的分子变化非常多变，每个肿瘤中蛋白质突变改变的数量从5到个不等。HCC的多种病因也影响着他们的遗传特征。尽管HCC有许多已知的突变(见表)，发展靶向治疗仍然是一个挑战。

大体

HCC的颜色从绿色到黄色到浅棕褐色，取决于它们的脂肪和胆汁含量。

肿瘤通常具有由炎症和纤维化组织组成的（假）包膜，特别是在肝硬化肝的HCC中。

对于临床分期而言，肝癌有四种主要的大体模式。

肝癌孤立的结节。

较大结节，并伴有多个较小的卫星结节，通常在主结节的2cm之内。

多发小结节（数十个到数百个），其大小和形状与肝硬化结节相同-一种生长模式，称为弥漫性或肝硬化样。

多个不同的癌结节--独立的原发灶。肿瘤彼此分开，并且不符合卫星肿瘤或弥散性模式。

组织病理学

HCC的肿瘤细胞通过形态学和/或免疫组织化学显示肝细胞分化(见表)。肿瘤显示丧失正常肝脏结构，例如门静脉的丧失和正常网状蛋白框架的减少或丧失。肝细胞癌通常表现出实质内动脉化：肝血窦毛细血管化/异常小动脉。细胞学的不典型从最小到明显，肿瘤细胞通常显示明显增加。

肝细胞癌有4种主要的组织学生长模式:

小梁型、实性型(同义:致密型)、假腺体型(同义:假腺体

型)和巨型小梁型(主要由小梁组成，厚度≥10个细胞)。

大约50%切除的肝细胞癌有混合型，通常是小梁型和其他类型。巨小梁结构预后较差。组织学生长模式重要作用是认识到它们作为肝癌形态的一部分，但不需要在病理报告中描述。这四种生长模式中的任何一种都可以在HCC亚型中看到。肝癌细胞亚群显示特征性的细胞变化，包括胆汁生成、脂褐素沉积、导致透明细胞变化的糖原积累和脂肪变化。肿瘤细胞可以有包涵体:透明体、Mallory-Denk体或苍白体。苍白体常见于纤维板层癌，但不是特异性的。髓窦的改变包括类黄斑病样区域和巨噬细胞小聚集体。一些肝细胞癌有两种或多种不同的形态，包括结构模式、形态亚型和/或肿瘤等级的差异。这些病例大多代表肿瘤进展，在现有HCC内出现分化较差的结节——这种模式称为结节内结节生长。多达35％的HCC可以进一步分为不同的亚型（见表＃），代表不同的临床病理/分子亚型。肝纤维化和非肝硬化的肝中均已描述了除纤维状板层癌以外的所有亚型。纤维状板层癌仅发生在非肝硬化的肝脏中。除了概述的标准形态特征外，HCC还包括代表不同临床病理分子亚型的几种亚型。这些亚型似乎具有更稳定的表型。尚未最终显示它们通过已知的恶性前病变发展并遵循一系列进行性变化。

eHCC和小型pHCC

小肝癌的定义是直径≤2cm，并进一步分为eHCC和小pHCC(见表)。大体检查，eHCC显示模糊结节状、边缘模糊、无肿瘤包膜。显微镜检查发现，eHCCs分化良好，通常表现为微小的间质浸润，而无血管浸润。相比之下，小肝癌在大体检查时显示明显的边缘，通常有肿瘤包膜，并通过显微镜显示膨胀性生长模式。总的来说，小肝癌具有与大肝癌相似的组织学特征。

eHCC和小pHCC之间的血管供应存在差异。eHCCs可能显示少量门静脉和较少的不成对(非三股)血管，而pHCCs则没有门静脉和较多的不成对血管。区分高级DN和eHCC具有挑战性，特别是在活检中，但有几个有用的鉴别特征(见表)。结节内结节生长模式基本上提示HCC。间质浸润是诊断HCC的客观和有用的特征，可以通过结节周围反应性胆管缺失CK7/CK19阳性来鉴别。相反，良性结节周围存在反应性胆管增生。然而，活检标本中通常无法检测到间质侵犯。免疫染色也有帮助，特别是HSP70，glypican-3（GPC3）和谷氨酰胺合成酶（GS）。这些标记中至少两个的阳性强烈指示HCC，具有接近%的特异性和72%的敏感性。

组织学分级

与成熟的良性肝细胞的形态相比，HCC肿瘤等级基于H＆E染色确定了分化程度：高分化、中分化和低分化。根据定义，原发于肝的未分化癌没有肝细胞或胆道分化证据，也不属于HCC分级（请参阅“合并肝细胞胆管癌和未分化原发性肝癌”一节）。一些HCC可能具有不止一个等级，在这种情况下，可以报告最差的等级（如果为少数）和主要等级。低分化往往影响预后。

一个严格定义、易于使用、可重复和广泛采用的HCC分级系统仍有待制定。但是，即使采用目前的异质性方法，肿瘤分级也能预测肝硬化和非肝硬化患者切除后以及肝移植后的患者存活率和无病存活率，并具有治疗目的。当前使用的分级是改进型Edmondson和Steiner系统。最近的专家建议支持三级评分系统。实用的分级方法(见表)。

癌前病变

肝癌的癌前病变几乎只见于肝硬化的肝脏，包括异型增生和DNs。异型增生是显微镜下的病变，而DN最常见的是通过在eHCC筛查中，或者在切除或移植的标本的大体检查中发现。

异型增生病灶直径为1mm，是在伴有晚期肝纤维化的肝脏组织学检查中偶然发现的病灶。病灶由肝细胞多种细胞学改变组成的，进一步细分为大细胞变、小细胞变和无铁沉积病灶。

小细胞变是指肝细胞表现出细胞体积减小、细胞质嗜碱性、n:c比值增加、轻度核异型和染色质过深，给人以核拥挤/细胞密度增加的印象。有小细胞变的肝细胞比周围的肝细胞具有更高的增生活性，染色体增加和丢失，端粒缩短，p21检查点失活，这些都表明了肝细胞的癌前性质。

大细胞变被定义为肝细胞具有核和细胞同时增大(因此，保持n:c比例)，核多形性，核深染，常见到多核细胞。大细胞变是一个异质性亚型，到目前为止，其癌前性质的证据还不那么令人信服。它可能是慢性乙型病毒性肝炎患肝癌的风险指标，但也可能是其他病变中细胞衰老的结果。

无铁病灶出现在铁贮积病的背景中，是癌前病变。

DN的直径通常为5-15mm，可以通过肉眼观察或通过在肝硬化肝脏影像学（单个或多个病变）观察到。它们在肝硬化肝中的患病率为11％至40％。根据细胞学和结构的异型性的程度，DN进一步分为低级别或高级别（请参阅表＃）。DNs的血管重建导致静脉供血逐渐向动脉供血的转变。汇管区通常保留在DN中，但从低级DN到高级DN到HCC，其数量逐渐减少。因此，在肝脏造影增强的动脉期，与周围的实质相比，DN通常是等血管或少血管。

低级别DN和再生大结节在组织学上很难区分。尚未制定出可再现且被广泛接受的组织学标准，但非成对动脉或细胞学异型性大于背景肝脏，有利于DN诊断。

鉴别诊断

从组织学上讲，HCC必须与其他原发性肝癌（肝内胆管癌，合并肝细胞胆管癌）和其他恶性肿瘤（例如神经内分泌肿瘤，尿路上皮和非角化鳞状细胞癌，黑色素瘤）转移区别。

高分化的肝癌的鉴别诊断可能具有挑战性，尤其是在活检中。必须根据恶性的组织学标准，以及如果需要的话，采用特定的免疫组织学算法（例如三标记），将其与癌前肝肿瘤（DN）和良性肝肿瘤（肝细胞腺瘤，局灶性结节性增生，再生性结节）区分开。(例如GS、HSP70和GPC3的三个标记)。此外，一些原发于肝脏的罕见肿瘤亚型，如上皮样血管平滑肌脂肪瘤或血管肉瘤，可能会带来鉴别诊断的挑战。

预后和预测：

DN发生HCC的相对风险范围为9％至31％，主要在24-36个月内，其中最高的风险发生在高级DN中。但是，大部分DN（20％至50％）不会发展为HCC，甚至可能在随访期间消失。因此，基于影像通过肝活检进行的监测和病理评估对于患者管理至关重要。

肝癌患者的预后通常较差，尤其是晚期肝癌。大多数研究报告说，有症状的不可切除HCC患者的5年生存率＜5％。只有具有小型无症状HCC的患者才能长期存活，这些患者可以通过完全切除，肝移植或适当的局部治疗（包括经皮射频消融或经动脉化学栓塞（TACE））进行治疗。

临床，形态和分子因素可用于预测患者的预后（见方框＃）。举一个例子，当肝癌表现出明显的CK19免疫染色（5％的肿瘤细胞）时，预后更差，复发率更高，淋巴结转移率更高。CK19阳性HCC对局部治疗（如TACE和经皮射频消融）的耐药率也较高。

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