肝切除术治疗大多结节或大血管侵犯肝细胞

本文原载于《中华医学杂志》年第38期

肝细胞癌(HCC)分期影响着治疗方法的选择和患者的预后。对于直径5cm、多结节（2个）或者合并大血管侵犯的HCC，余肝肝功能失代偿和肿瘤复发的概率较大，限制了肝切除术的应用。因此，对于这部分患者，欧美的HCC治疗指南并不主张肝切除术治疗。然而，多数亚洲国家和少数欧美国家的肝病中心并不完全认同这些欧美的指南意见。例如，对于4个结节以上的HCC，只要肝功能Child-PughA或B级且无大血管侵犯，日本的肝病指南仍推荐肝切除术治疗。而即使是合并肝门静脉侵犯，肝切除术的效果亦优于其他治疗方法。然而，多数研究的样本量较小，证据级别较低，限制了结论的推广应用。因此，有必要开展系统评价，本研究通过大数据综合并客观分析肝切除术治疗大／多结节或大血管侵犯HCC的疗效及安全性。

一、数据库检索

系统检索PubMed数据库，检索日期从年1月至年12月。检索词包括hepatoma、livercancer、liverneoplasm、livertumor、hepatocellularcarclnoma.resection、hepatectomy、surgery和intermediate、advanced、huge、large、multinodular、vascularinvasion。

二、纳入标准

1．评价肝切除术治疗成人原发性HCC的论著，包括单个大肿瘤(5cm)、任何大小的多结节肿瘤（2个）、合并大血管侵犯（影像学或术中观察到肝静脉、门静脉主干、门静脉左右分支、肠系膜上静脉或下腔静脉存在癌栓）。

2．报道了围手术期死亡率、中位生存率、总生存率或无瘤生存率中的任何一项。

3．发表语种为英语，且发表时间为年1月以后。对于重复发表的研究，只纳入样本量最大的。排除肝切除治疗复发性HCC的研究。对于既有大／多结节同时有大血管侵犯的患者，按大血管侵犯统计。

三、数据提取与分析

两位评价员独立提取纳入文献的数据，第3位评价员对提取的数据进行核查。提取的数据包括患者人口统计学和临床病理学资料、围手术期死亡率、术后并发症、总生存率和无瘤生存率。若原始文献未详细描述生存数据，则从其Kaplan-Meier生存曲线图估算。

连续性变量采用简单的描述性统计分析，如中位值和幅度。连续性变量的比较采用样本加权后的Mann-WhitneyU检验，分类资料比较则采用X2检验。1、3、5年总生存率和无瘤生存率用气泡图概括描述，气泡图大小表示样本量。5年总生存率的变化趋势采用最小二乘加权回归分析，并通过微软Excel版实现。

1．检索结果与文献特点：根据纳入标准，52个研究探讨了肝切除术治疗大／多结节HCC的疗效及安全性，共例患者。部分研究仅纳入10cm的巨大HCC病例。另外，多数研究中患者仅接受肝切除术治疗，但部分研究中患者在肝切除术后又接受了其他如经肝动脉化疗栓塞等的治疗。25个研究（部分与前述50个研究重复）报告了肝切除术治疗大血管侵犯HCC的疗效及安全性，共例患者（与前述例无重复）。纳入患者的临床病理和治疗方法不尽相同，限制了荟萃分析的实施。于是我们采用简单的描述性统计方法。由于亚洲和欧美国家对肝切除术治疗中晚期HCC所持观点有所不同，我们将亚洲国家和非亚洲国家的研究做亚组分析并互相比较。纳入研究和患者的特点：样本纳入分析的时间集中在至年；多数被纳入患者来自亚洲国家；绝大多数患者肝功能Child-PughA级；总样本中，亚洲患者的中位肝硬化发生率低于非亚洲国家患者（57%与81%，P=0.21）；亚洲患者中，大血管侵犯患者的中位肝硬化发生率显著高于大／多结节患者（78%与50%，P=0.02）；总样本中，亚洲患者的中位乙型肝炎感染率显著高于非亚洲患者（75%与32%，P0.）；但亚洲患者的中位丙型肝炎感染率显著低于非亚洲患者(16%与25%，P0.)。

2．术后并发症：最常见的并发症有肝功能不全、腹水、胆漏、出血、败血症、腹腔脓肿、心肺并发症等。大血管侵犯患者的术后并发症稍高于大／多结节肿瘤患者（30.2%与27.0%，P=0.18）。总样本中，亚洲患者的中位术后并发症发生率显著低于非亚洲患者（26.8%与32.3%，P0.）。

3．围手术期死亡率：总样本分析显示，大／多结节肿瘤患者的中位围手术期死亡率与大血管侵犯患者的相同（2.7%与2.7%，P=0.73）；但亚洲患者的中位围手术期死亡率显著低于非亚洲患者（2.7%与7.3%，P0.）。

4总生存率：总样本分析显示，大／多结节肿瘤患者的1、5年中位总生存率分别为81%和42%；大血管侵犯患者的则为50%和18%（图1）。大／多结节肿瘤中，亚洲患者的1年中位总生存率显著高于非亚洲患者（81%与65%，P0.）；5年中位总生存率亦如此（42%与32%，P0.）。然而，合并大血管侵犯的HCC患者中，亚洲患者的1、5年中位总生存率均与非亚洲患者相似(50%与52%，P=0.46;18%与15%,P=0.95).

5．无瘤生存率：总样本分析显示，大／多结节肿瘤患者的1、5年中位无瘤生存率分别为61%和26%；大血管侵犯患者的则为32%和18%（图2）。大／多结节肿瘤中，亚洲患者的1年中位无瘤生存率显著高于非亚洲患者（61%与50%，P0.）；5年中位总生存率亦如此(26%与24%，P0.)。只有一个非亚洲国家的研究报道了肝切除术治疗大血管侵犯HCC的疗效。亚洲患者中，1、5年中位无瘤生存率分别为32%和18%。

6．生存趋势：为明确近30年肝切除术治疗中晚期HCC患者的疗效变化，我们分析了5年总生存率的变化趋势。结果显示，无论是大／多结节肿瘤还是大血管侵犯HCC，5年总生存率均呈随年份显著上升的趋势（P0.；图3）。

欧美指南不推荐肝切除术治疗中晚期HCC的主要是因为肝切除术后HCC复发率和围手术期患者死亡率高。的确，大／多结节肿瘤和大血管侵犯患者的5年无瘤生存率仅为26%和18%。但是，肿瘤复发后仍可接受其他治疗，其中相当一部分患者可接受二次肝切除术。无论是大／多结节还是大血管侵犯的HCC，肝切除术后患者的1、5年总生存率均明显高于经肝动脉化疗栓塞治疗的患者。另一方面，随着手术技巧和围手术期护理技术的提高，围手术期死亡率已显著下降，部分单位甚至报道无HCC患者围手术期死亡。再次，无论是大／多结节还是大血管侵犯HCC患者，其5年总生存率均呈随年份显著上升趋势。

对于早期HCC，一项纳入29个研究的系统评价显示，肝切除术后患者的5年总生存率和无瘤生存率分别为67%和37%一，明显高于本研究的42%/18%和26%/18%。另一项纳入22个研究的系统评价显示，肝切除术治疗10cmHCC患者的5年总生存率为25%—45%，无瘤生存率为15%~35%，与本研究结果相近。肿瘤恶性度高是导致患者预后差的最主要因素。例如，存在门静脉癌栓的患者容易发生肝内转移和肝外播散；无论是大血管还是小血管侵犯，均预示着肿瘤复发。事实上，这些患者并不能从诸如射频消融、肝移植、系统化疗、靶向治疗中明显获益。因此，肝切除术也许是这些患者的最佳治疗选择。

本研究中，围手术期死亡率为2.7%~7.3%，与之前纳入69个研究的荟萃分析报道的肝切除术治疗各期HCC的死亡率(4.0%)相似。本研究中的并发症发生率(26.8%~32.3%)亦与这个荟萃分析报道的相似(28.1%)。纳入的多数研究由亚洲国家报道，一定程度上反映了亚洲HCC的流行情况和疾病负担。亚洲患者的乙型肝炎感染率显著高于非亚洲患者，但丙型肝炎感染率却显著偏低。原因为：我国HCC患者乙型肝炎感染率高，部分地区达90%；本研究中，中国（包括香港、台湾地区）患者占了60%。

丙型肝炎感染的HCC患者肝纤维化和硬化程度较乙型肝炎感染患者高，可能是非亚洲患者丙型肝炎感染率和肝硬化发生率均高于亚洲患者的主要原因。这两个原因进一步导致非亚洲患者围手术期死亡率显著高于亚洲患者。而这些因素联合在一起的结果则是，在大／多结节肿瘤方面，非亚洲患者的总生存率和无瘤生存率均显著低于亚洲患者。因此，正如纳入例接受肝切除术（包括良性疾病）患者的荟萃分析所示，肝脏相关并发症和患者预后显著相关。我们认为，亚洲和非亚洲患者接受肝切除术后显著不同的生存预后导致欧美指南不推荐肝切除术治疗中晚期HCC，而亚洲指南中肝切除术的适应证相当较宽。不同的生存预后亦同时反映了这两种患者具有很多不同的其他因素，如甲胎蛋白水平、肿瘤分化程度、肝切除术方法、接受输血的观念等。

本研究纳入了评价肝切除术治疗大／多结节肿瘤或大血管侵犯HCC患者疗效和安全性最新、最全面的研究，样本量足够大，涉及多个国家和地区。但由于样本间和研究间存在显著临床异质性，我们仅用描述性统计方法比较亚洲和非亚洲患者、大／多结节肿瘤和大血管侵犯HCC间的安全性及疗效。

肝切除术治疗大／多结节和大血管侵犯的HCC是安全、有效的，但前提是患者术前的肝功能达Child-PughA级。然而，由于疾病本身复杂，不同患者间异质性较大，即使肿瘤分期相同，选择肝切除术治疗仍需慎重。

参考文献(略)

（收稿日期：-08-04）

（本文编辑：陈新石）