大咖谈郁志龙教授版原发性肝癌诊疗

福州白癜风医院 http://pf.39.net/bdfyy/bjzkbdfyy/140721/4429412.html
版原发性肝癌诊疗指南解读

吴阶平医学基金会肿瘤医学部郁志龙

郁志龙教授

主任医师，教授，硕士研究生导师，现任内医院放疗科主任。曾赴中医院放疗科进修学习，擅长放射治疗、伽玛刀治疗、影像诊断等，作为领头人引领内蒙古自治区放射肿瘤学专业取得迅速发展。先后担任内蒙古医学会放射肿瘤学会主任委员、中华医学会放射肿瘤学会委员、中国抗癌协会放射肿瘤学会委员、医院学会放射肿瘤学会委员、中国医师协会放射肿瘤学会委员、中国生物医学工程学会精确放疗技术委员会常务委员、中国西部地区放射治疗协会常务理事、内蒙古抗癌协会常务理事、国家癌症中心放射治疗质量控制中心委员会委员等。

原发性肝癌是目前我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因，原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和HCC-ICC混合型三种不同病理类型，三者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中肝细胞癌占到85%-90%以上，因此文中的“肝癌”指肝细胞癌。

年6月26日国家卫生计生委办公厅发文，对年印发的《原发性肝癌诊疗规范》进行了修订，修订集中在检查、病理诊断、分期、治疗等方面。

1.肿瘤标志物检查

血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein,AFP）是当前诊断肝癌常用而又重要的方法。AFP低度升高者，应作动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断。约30%的肝癌病人AFP水平正常，检测甲胎蛋白异质体，有助于提高诊断率。

2.影像学检查

超声、CT、MRI仍作为诊断及判断分期的基本检查手段，但随着正电子发射计算机断层成像（PET/CT）的普及，它也作为一个分期及评价疗效的手段，主要优势包括：①对肿瘤进行分期，通过一次检查能够全面评价淋巴结转移及远处器官的转移。②再分期，因PET功能影像不受解剖结构的影响，可准确显示解剖结构发生变化后或者是解剖结构复杂部位的复发转移灶。③疗效评价，对于抑制肿瘤活性的靶向药物，疗效评价更加敏感、准确。④指导放疗生物靶区的勾画、穿刺活检部位。⑤评价肿瘤的恶性程度和预后。

3.肝穿刺活检：

新版诊疗规范认为具有典型肝癌影像学特征的占位性病变，符合肝癌的临床诊断标准的病人，通常不需要以诊断为目的肝穿刺活检。

穿刺推荐在肿瘤和肿瘤旁肝组织分别穿刺1条组织，以便客观对照提高诊断准确性。肝穿刺的病理诊断存在一定的假阴性率，阴性结果不能完全排除肝癌的可能。

病理诊断仍为肝癌诊断的金标准，但新版指南强调病理诊断须与临床证据相结合，全面了解病人的HBV/HCV感染史、肿瘤标志物以及影像学检查等信息。病理诊断规范由标本处理、标本取材、病理检查和病理报告等部分组成。

1.标本处理要点：①手术医生应在病理申请单上标注送检标本的部位、种类和数量，对手术切缘和重要病变可用染料染色或缝线加以标记；②尽可能将肿瘤标本在离体30min以内完整送达病理科切开固定；③10%中性福尔马林溶液固定12~24小时。

2.标本取材要点：肝癌周边区域是肿瘤生物学行为的代表性区域。为此，应采用“7点”基线取材法，在肿瘤的12点、3点、6点和9点位置上于癌与癌旁肝组织交界处取材按1:1取材；在肿瘤内部至少取材1块；对距肿瘤边缘≤1cm（近癌旁）和＞1cm（远癌旁）范围内的肝组织分别取材1块。鉴于多结节性肝癌具有单中心和多中心两种起源方式，在不能除外由肝内转移引起的卫星结节的情况下，单个肿瘤最大直径≤3cm的肝癌，应全部取材检查。实际取材的部位和数量还须根据肿瘤的直径和数量等情况考虑。

3.病理描述要点：大体标本描述及免疫组化无明显改动，显微镜描述中提出了微血管侵犯的描述要求：微血管侵犯（MVI）是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的脉管腔内见到癌细胞巢团，以门静脉分支为主（含包膜内血管）；病理分级方法：M0：未发现MVI；M1（低危组）：≤5个MVI，且发生于近癌旁肝组织；M2（高危组）：＞5个MVI，或MVI发生于远癌旁肝组织。MVI是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的重要参考依据，应作为常规病理检查指标。

影响肝癌病人预后的因素很多，包括肿瘤因素、病人一般情况及肝功能情况，据此国外有多种的分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等分期。依据中国的具体国情及实践积累，推荐下述肝癌的分期方案：

肝癌诊疗须重视多学科诊疗团队的模式，从而避免单科治疗的局限性，为病人提供一站式医疗服务、促进学科交流，并促进建立在多学科共识基础上的治疗原则和指南。合理治疗方法的选择需要有高级别循证依据支持，但也需要同时考虑地区和经济水平差异。

（一）肝切除术

基本原则、术前肝功能储备评估、适应症、切除标准无明显改动。

手术技术方面联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（Associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）是近年发展的新技术，适合于预期残余肝脏体积占标准肝体积不足30%-40%的病人，经过I期的肝脏分隔或离断和患侧门静脉分支结扎后，健侧剩余肝脏体积（FLR）一般在1-2周后增生30%-70%以上，FLR占标准肝脏体积至少30%以上，可接受安全的II期切除。术前评估非常重要，需要考虑肝硬化的程度、病人年龄、短期承受两次手术的能力和肿瘤快速进展的风险；此外可借助腹腔镜技术或消融技术等降低二次手术的创伤。

ALPPS的禁忌证：①存在不可切除的肝外转移灶；②严重的门静脉高压症；③全身麻醉高风险病人以及一般状况较差不能耐受大手术的病人；④I期手术后FLR中有肉眼可见肝癌结节。ALPPS应用可在短期内提高肝癌的切除率，但同时也存在高并发症发生率及死亡率，应谨慎、合理地选择手术对象。

（二）肝移植术

关于肝移植适应证，国内尚无统一标准，经专家组充分讨论，现阶段本规范推荐采用UCSF标准。

（三）局部消融治疗

局部消融治疗的适应症、治疗手段等无明显修改，但新的规范中提出，对于不能手术切除的直径3-7cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可联合TACE。通过数项临床前瞻性随机对照和系统回顾性分析显示，对于直径≤5cm的肝癌治疗手术切除宜首选。

（四）TACE治疗

基本原则：如经过4-5次TACE治疗后，肿瘤仍继续进展，应考虑换用或联合其它治疗方法，如外科手术、局部消融和系统治疗以及放疗等。

禁忌症：其余无改变，新增禁忌症为肾功能障碍：肌酐＞2mg/dl或者肌酐清除率＜30ml/min。

TACE治疗时注意点：

（1）提倡用微导管超选择性插管。插入肿瘤的供血动脉支，精准地注入碘油乳剂和颗粒性栓塞剂，提高疗效和保护肝功能。

（2）可使用门静脉内支架置放术和碘-粒子条或碘-粒子门静脉支架置放术，有效处理门静脉主干癌栓。

（3）TACE联合消融治疗：目前有两种TACE联合热消融治疗方式。①序贯消融：先行TACE治疗，术后1-4周内加用射频或微波消融。②同步消融：在TACE治疗时，同时给予射频或微波消融，可以明显提高临床疗效，并减轻肝功能损伤。

（4）颗粒性栓塞剂的应用：包括标准化明胶海绵颗粒、聚乙烯醇颗粒、微球、药物洗脱微球等。常规TACE常使用标准化明胶海绵微粒与碘油联合。药物性洗脱微球（DEB）是一种新的栓塞剂，可携带化疗药物。文献报道DEB在肿瘤客观有效率及总获益率方面具有优势。但是，近期文献报道结果显示两种方法治疗肝癌的疗效无显著性差异。

（5）重视局部加局部治疗和局部联合全身治疗：①TACE联合消融(RFA、MWA等)治疗；②TACE联合放射治疗：主要指门静脉主干癌栓、下腔静脉癌栓和局限性大肝癌介入治疗后的治疗；③TACE联合II期外科手术切除：大肝癌或巨块型肝癌在TACE治疗后缩小并获得手术机会时，推荐外科手术切除；④TACE联合全身治疗：包括联合分子靶向药物三氧化二砷、放射免疫靶向药物、基因治疗、免疫治疗及全身化疗等。

（五）放射治疗

对伴有门静脉/下腔静脉癌栓或肝外转移的IIIa期、IIIb期肝癌病人，多属于姑息性放疗，有一部分病人肿瘤缩小或降期，可获得手术切除机会。

照射靶区：

新版的诊疗规范对靶区进行规范，肝癌出现淋巴引流区转移较少见，因此，临床靶体积（ClinicalTargetVolume，CTV）不包括淋巴引流区。对于已经出现淋巴结转移的病人，必须包括其下一站的淋巴引流区，作为CTV。其余情况（如局限于肝内、癌栓、肾上腺、肺转移等）的CTV为影像学可见的病灶外扩2到4mm。

照射剂量和正常组织耐受剂量：

立体定向放疗时，肝功能为Child-PughA级，正常肝体积超过ml，＜15Gy×3次，正常肝＞ml，＜18Gy×3次是安全剂量；一般推荐放疗剂量≥30-60Gy/3-6次。对姑息性放疗的肝癌病人，肿瘤的放疗剂量基本上取决于全肝和/或周围胃肠道的耐受量，大部分的报道以40-70Gy常规分割剂量。

正常组织耐受剂量：

肝功能为Child-PughA者，常规分割放疗时，全肝的耐受量为28-30Gy，或非常规低分割放疗（每次分割剂量4-8Gy）全肝的耐受量为23Gy。肝功能为Child-PughB者，肝脏对射线的耐受量明显下降。由于亚洲HCC病人常伴有肝硬化和脾功能亢进，导致胃肠道瘀血和凝血功能差，胃肠道的放射耐受剂量低于RTOG推荐的剂量。

内放射治疗：

放射性粒子植入是局部治疗肝癌的一种有效方法，包括90Y微球疗法、I单克隆抗体、放射性碘化油、I粒子植入等，放射性粒子可持续产生低能X射线、γ射线或β射线，在肿瘤组织内或在受肿瘤侵犯的管腔（门静脉、下腔静脉或胆道）内植入放射性粒子后，通过持续低剂量辐射，最大程度杀伤肿瘤细胞。粒子植入技术包括组织间植入、门静脉植入、下腔静脉植入和胆道内植入，分别治疗肝内病灶、门静脉癌栓、下腔静脉癌栓和胆管内癌或癌栓。

（六）全身治疗

包括全身化疗、靶向治疗、中医药治疗、免疫治疗、抗病毒治疗、保肝治疗等方面。具体适应症等无明显修改，全身化疗方案选择为含奥沙利铂的FOLFOX4方案。迄今为止，索拉非尼仍然是唯一获得批准治疗晚期肝癌的分子靶向药物。

（作者：郁志龙。本