陈新月教授从乙肝指南更新看HBsAg低水

导读

年5月13日，以“聚中国智慧·绽放慢乙肝临床治愈新梦想”为主题的“第五届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”在中国厦门盛大召开。

大会上，首都医科医院陈新月教授以“从乙肝指南更新看HBsAg低水平初治患者的治疗”为题，进行了精彩的学术报告。医脉通对主要内容进行了汇总，以飨读者。

一、临床治愈是目前乙肝治疗的理想终点

从年到年，中国《慢性乙型肝炎防治指南》不断更新，但是追求乙肝患者临床治愈的治疗目标不变，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有丙氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase，ALT）复常和肝脏组织病变改善。

年8月，美国国立卫生研究院更新了治愈乙肝研究战略计划，再次明确乙肝治愈的定义，即停止治疗后持续的HBsAg消失、更好是伴有抗-HBs出现，血清中检测不到HBVDNA；更新了以消除HBV为愿景，以发展乙肝治愈策略、提高疫苗普及、扩大筛查和随访监测为使命。

医院WenJueiJeng教授和前美国肝病研究学会主席AnnaLok教授最新综述提出乙肝治愈策略，并强调临床治愈仍是目前乙肝治疗的理想目标。

图1HBV治愈策略

二、指南更新HBsAg低水平更应积极治疗

现有临床研究表明，基线HBsAg水平可以很好预测临床治愈疗效：

核苷经治患者：珠峰项目纳入NA治疗＞1年、HBVDNAIU/mL、HBeAg阴性且HBsAg≤IU/mL的慢乙肝患者，mITT人群例，PP人群例。4年阶段性数据显示，基线HBsAg水平越低，48周HBsAg清除率越高；非活动性HBsAg携带者（inactivehepatitisBsurfaceantigencarriers，IHC）：医院年荟萃分析纳入11项亚洲研究，其中10项为中国研究，共计例IHCs（HBeAg阴性、HBsAg≤0IU/mL）。数据显示基线HBsAg水平越低，48周HBsAg清除率越高。

《慢性乙型肝炎防治指南（年版）》更新后，从疾病分期来看，既往IHC人群根据HBVDNA水平不同，一部分被纳入“不确定期人群”（HBVDNA阳性且IU/mL），这部分患者疾病进展风险相对较高，建议抗病毒治疗。另一部分被定义为新的“IHC人群”，既往数据显示也属于临床治愈优势人群。

图2既往IHC人群

三、既往IHCs人群治疗的必要性

1.既往IHCs发生肝脏疾病进展和肝炎复发的风险较高

多项研究显示，获得HBeAg血清学转换而变为IHCs的群体中有14-24%可能进展为HBeAg阴性慢乙肝，有近20%逆转为HBeAg阳性慢乙肝；年发表的一项研究纳入例HBeAb阳性的IHCs，平均随访10.8年，16%的患者发生肝炎复发；年意大利的一项研究显示，79例IHCs在随访期间有29.1%进展为HBVDNAIU/mL的活动期状态。

图3既往IHCs发生肝脏疾病进展和肝炎复发的风险较高

2.既往IHCs出现ALT升高与肝癌发生和肝病相关死亡的增加相关

年发表的一项研究显示，IHCs在中位随访13.4年间，31.2%的ALT升高至1-2×ULN，15.6%的ALT升高至2×ULN。IHCs的ALT水平升高≥2×ULN与肝癌发生和肝病相关死亡的风险增加相关。

图4既往IHCs出现ALT升高与肝癌发生和肝病相关死亡的增加相关

3.既往IHCs发生肝癌和肝病相关死亡的风险为健康人的4.6和2.1倍

年一项台湾研究对例IHCs进行平均13.1年的随访，发现IHCs的肝癌发生和肝病相关死亡风险分别是健康人群的4.6倍和2.1倍。

图5既往IHCs发生肝癌和肝病相关死亡的风险为健康人的4.6和2.1倍

4.亚洲既往IHCs发生肝癌的风险是欧洲人群的10倍

年发表的一项研究显示，亚洲IHCs发生肝癌的风险是欧洲人群的10倍（0.2/人·年vs.0.02/人·年）。

图6亚洲既往IHCs发生肝癌的风险是欧洲人群的10倍

5.我国既往初诊为IHCs的患者大多存在明显肝脏病理学损伤

多项研究对初诊为IHCs的患者进行肝活检，发现25%-61.96%存在明显肝脏炎症或明显肝纤维化，甚至10%左右有肝硬化；年发表的一项研究对初诊为IHCs的患者进行肝活检，发现59%为≥G2/F2，具有明显肝脏病理学损伤。

图7我国既往初诊为IHCs的患者大多存在明显肝脏病理学损伤

四、既往IHCs人群治疗的临床治愈进展

我国多项研究证实：基于PEGIFNα治疗既往IHCs的临床治愈率高。

1.年——医院研究

这是一项回顾性队列研究，入组年5月-年8月在医院就诊的初治IHCs60例，其中20例接受PEGIFNα治疗72周，随访24周，40例对照组未治疗仅随访。结果显示，96周时治疗组HBsAg清除率为65%，HBsAg血清学转换率为60%，均显著高于未治疗组。基线HBsAg10IU/mL的HBsAg清除率可达80%。

图8研究方法及研究结果

2.年——北京医院研究

本研究纳入年9月-年10月在北京医院接受定期随访和临床检查的IHCs例。治疗组例，对照组42例。治疗组中HBVDNA20IU/mL者给予PEGIFNα单药治疗，疗程为96周；20IU/mL≤HBVDNAIU/mL者给予PEGIFNα联合ADV治疗，疗程为96周。结果显示，基于PEGIFNα治疗既往IHCs的HBsAg清除率可超40%，HBVDNA20IU/mL的HBsAg清除率可达50%以上。

图9研究方法及研究结果

3.年——西安医院研究

这是一项非随机、真实世界、观察性研究：纳入了例IHCs。根据患者意愿分为PEGIFNα治疗组例和对照组例。PP分析：治疗组72周HBsAg清除率达到50.7%，HBsAg血清学转换率达38.8%，均显著高于对照组（P0.）。基线HBVDNA20IU/mL的IHCs的HBsAg清除率高达80%。满足以下一项或多项进一步优势条件的IHCs可获得更高的临床治愈率。

图10研究方法及研究结果

4.年——医院研究

这是一项回顾性队列研究，研究入组在医院的非活动性HBsAg携带者39例。PEGIFNα-2b治疗组19例，对照组20例。治疗组和对照组的基线HBsAg水平中位值分别为8.86IU/mL和7.54IU/mL。PEGIFNα-2b治疗48周的HBsAg清除率达84.2%，HBsAg血清学转换率达68.4%，HBVDNA转阴率为%。对照组72周内未出现HBsAg清除。按基线HBsAg水平分层，HBsAgIU/mL的HBsAg清除率为93.3%，HBsAg10IU/mL的为%。

图11研究方法及研究结果

5.年——北京医院

本项荟萃分析纳入11项研究，所有研究均在亚洲进行其中10项在中国，共计例IHCs。结果显示，PEGIFNα治疗48周后总体HBsAg清除率为47%，HBsAg血清学转换率为26%。基线HBsAg水平越低，HBsAg清除率越高。随着PEGIFNα治疗疗程的延长，HBsAg清除率更高。

图12研究结果

6.PEGIFNα治疗既往IHCs的HBsAg清除预测指标

HBcrAg：年一项研究的单因素分析显示基线、12周和24周时HBcrAg水平均是HBsAg清除的有力预测因素；12周和24周HBsAg水平，HBsAg从基线至12周和24周的变化水平也是临床治愈的有利预测因素；基线lgG1、lgG2：年一项研究的单因素分析发现较强的预测因子包括：基线、第12周和24周的lgG1、lgG2、lgG3、lgG4水平；12周和24周时HBsAg，12周和24周时HBsAg较基线的变化；LHBs和MHBs：年一项研究的多因素logistic回归分析表明基线、第12周LHBs和MHBs水平是HBsAg清除的独立预测因素。

五、小结

多项研究显示，既往IHCs人群不仅需要抗病毒治疗，而且这部分人群临床疗效可能更好；版乙肝指南更新后，从疾病分期来看，既往IHC人群根据HBVDNA水平不同，一部分被纳入“不确定期人群”，一部分被定义为新的“IHC人群”，这两部分人群具有较低HBsAg水平，均是临床治愈优势人群。现有临床证据表明，HBVDNA20IU/mL的患者接受PEGIFN治疗可能表现出更优的临床治愈趋势。乙肝临床治愈“星光计划”（STARHB）纳入以上两部分人群，将现有循证成果扩大应用范围，希望惠及更多乙肝患者，帮助他们实现临床治愈之梦。

陈新月教授

首都医科医院首席肝病专家主任医师，教授，博士生导师中华医学会肝病学分会第五届-第七届全国委员北京医学会肝病学会前任主任委员承担国家、北京市重点课题研究多项发表百余篇论著，包括发表在Hepatology、CGH及LiverInternational等杂志曾获得中华医学科技奖及北京医学科技奖研究方向为慢性肝炎抗病毒治疗临床及机制，尤其对慢性乙型肝炎个体化治疗具有丰富的经验

来源：医脉通肝脏科