肝豆状核变性

Wilson病又称为肝豆状核变性（HepaticLenticularDegeneration），是一种由常染色体隐性遗传引起的铜代谢障碍性疾病，主要侵犯儿童及青年。该病特片是引起肝脏的硬化和神经系统基底节区豆状核变性和大脑皮质的萎缩。但由于病因是体内铜代谢异常所致，故在神经系统遗传性脑萎缩的疾病中属于能够用药物进行控制其发展的少数疾病之一。

1、临床表现

本病的发生分急慢两型，前者常见7-15岁之间起病，病程发展迅速；而后者多在20-30岁之间起病，病情进展缓慢。无论哪一型，均为多数患者首先出现神经精神症状，而少数患者先表现肝脏损害的症状。

在起病的初期，神经系统的症状表现以肢体震颤为首发。例如先再现一侧上肢的细小震颤、逐步变为粗大。震颤于随意运动时加重，可妨碍进食和书写。然后震颤由一侧肢体扩展至其它肢体和躯干，同时伴有肌张力的增高。由于肌张力的作用，导致肌强直和姿势异常，如四肢屈曲、足跖内翻、面部表现肌受累时可出现表情缺乏、流涎、言语、吞咽困难，亦可出现强哭强笑。约15%的患者可出现四肢腱反射亢进和引出病理反射，极个别患者尚可伴有局灶性癫痫发作和扩约肌功能障碍及多汗、多饮、多尿等植物神经功能障碍。

患者的精神智力障碍到中晚期逐渐明显，其表现不尽相同，常有情绪不稳如易怒、好哭、傻笑、焦虑、忧郁；或对周围事物不关心、记忆力、反应力下降，起病于少儿期的患儿常有明显的学习成绩下降和学习困难，逐渐发展为痴呆。少数患者还可出现精神异常如幻觉、妄想等。

肝脏及其它消化系统的症状至中期也较普遍，常见肝区疼痛、腹胀、消化不良、食欲减退、恶心呕吐，部分病人可出现黄疸，晚期常发展成为肝硬化，可出现肝脏质地变硬、体积缩小、脾肿大、腹水及门脉系统高压、静脉曲张、上消化道出血等。

患者眼角膜上出现Kayser—Fleischer色素环是本病的唯一特征性体征，它是体内铜、银等金属的沉积物。一般这种色素沉积离角膜缘约0.5-1.0mm，宽约1-3mm，上下较宽，两侧较窄，多呈黄棕色或黄绿色。大多数病人两眼对称存在，偶见于单眼，一般用光线斜照角膜时即能看清。

2、辅助检查

Wilson病的发生与铜代谢异常有关。在正常情况下，成人每日自饮食中摄取的铜量为2-5mg，50%自肠道吸收。进入体内的铜在肝内与α2—球蛋白结合而成铜蓝蛋白，只有5%的铜在血内与蛋白疏松结合，此外体内不同组织内亦有铜的分布（见表4-1所示）。

表4-1体内铜组织正常人与患者铜的分布

组织

正常人（mg/g）

Wilson病患者（mg/g）

肝脏

5.5

42.5

肾脏

1.0

28.0

大脑皮质

7.1

28.4

大脑白质

3.4

13.7

丘脑

4.9

26.2

苍白球

11.4

24.2

角膜

0.28

.7

患者由于铜代谢异常，肝脏吸铜率高于正常，而铜蓝蛋白的合成及释放减少，导致游离铜浓度增高。Mattews曾给Wilson患者和正常人口服64CuSO4，发现正常人大便内放射性铜较患者为多；反之患者血浆铜及尿铜均高于正常人，也提示患者存在铜吸收过高和血铜含量不正常的情况。铜本身具有的毒性及诱发机体产生的自身免疫反应，可以导致肝细胞坏死，纤维组织增生及肝硬化；也能导致其它脏器因铜沉积出现相应的改变，如脑皮质、基底节、丘脑、红核、黑质、齿状核的萎缩、变性、空洞形成。在眼角膜的后弹力层及内皮细胞胞浆内，可见棕黄色或灰色的细颗粒色素沉淀。在角膜的中央区及中央旁区以及间质细胞中，可有色素颗粒呈环状沉积，这就是临床上所见的Kayser—Fleischer环。

临床上对Wilson病常用辅诊手段有：

（1）眼科裂隙灯可以很清楚地透照出角膜边缘Kayser-Fleischer环的形态。

（2）血清铜测定患者血清铜总量可降低（正常值14-20μmol/L），严重者可低于正常值的1/2以下；血清铜蓝蛋白亦可降至正常值的1/4左右（0.2-0.35g/L）。而血清直接铜增高（正常值0-3.14μmol/L），尿铜排泄量亦增高（正常值0-0.8μmol/L）。

（3）肝功能谷丙转氨酶（ALT）可增高，肝脏B超可示有肝硬化改变。

（4）脑电图通常Wilson病患者的表现为轻中度异常居多，亦有部分患者表现正常。

（5）CT或MRI明显地表现大脑沟、裂增宽、基底节壳核、尾状核、苍白球等结构的萎缩、甚至有空洞及钙化形成。

3、治疗及预后

本病的治疗原则是促进铜排泄，减少铜吸收、护肝治疗及对症处理。实现上述目标一般通过用药即可达到。对于促进铜排泄，常用巯基络合剂类药物，如D—青霉胺、二巯基丙醇、二巯基丙磺酸钠等。这些药物的共同特点就是结构中含有巯基、能有效地与铜离子结合成结合物，使铜迅速从尿中排出。D—青霉胺每次成人剂量为-mg口服，每日3次，日最大量可达4g，10-14天为一个疗程，间隔15天后再重复上述剂量。由于D—青霉胺起效缓慢，往往服用数个疗程后才发挥作用，故服药时一定要持之以衡，坚持不懈。此外，该药与青霉素之间有交叉过敏反应，故服药前还应做青霉素皮试。该药引起的副作用常见有药疹、口角炎、舌炎、发热、咽痛、淋巴结肿大、食欲不振、肾病综合征、溶血、粒细胞缺乏、维生素B6代谢异常等，在服药时需要引起注意，并同时应适当补充维生素。二巯基丙醇也属于重金属络合剂，既能解除重金属对酶的抑制作用，但本身具有的毒副作用也能抑制体内的过氧化物酶系统，故治疗剂量需依患者的耐受量而定。本药为针剂，常规按1.25-2.5mg/kg肌注，每日2次，10天为一疗程；然后相隔10天，再进行下一疗程，一般可重复3-4疗程。此药常见的副作用有腹痛、恶心、呕吐、流泪、多汗、血压升高、心率增快及肝脏肾脏损害等。二巯基丙磺酸钠属二巯基丙醇的磺酸盐，副作用相对较小而药效相同。常规按5mg/kg肌注，每日1-2次，10天后每日1次或隔日1次，25天为一疗程，可连续数疗程。

除使用重金属络合剂外，还可以配合使用硫化钾或离子交换树脂，以达到抑制肠道吸收铜的速率和加速排泄的目的。

此外，多食高蛋白，高糖饮食有利于保护肝脏，促进铜排泄；但少食高铜饮食也十分重要。根据科学测定，豌豆、蚕豆、玉米、坚果、蕈类、乌贼、鱿鱼、牡蛎、贝壳类、螺类、蟹类、虾类及猪、牛、羊肉、动物的肝脏和血等含铜量较高，Wilson病患者应避免食用。

患者一般经过上述治疗症状能得到一定程度缓解，一般患者在发病2-10年后常因肝硬化、上消化道大出血、肝昏迷死亡，或因为严重脑萎缩智力障碍丧失生活能力。