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陈火光王鸿彪林英城
国际肿瘤学杂志,,45(6):-.
促结缔组织增生性小圆细胞瘤(desmoplasticsmallroundcelltumor，DSRCT)是一种罕见的、具有高度侵袭性的恶性软组织肿瘤，主要由组织起源未定的小圆细胞组成，具有多种组织表型和特征性的t(11；22)(p13；q12)染色体易位、EWS-WT1基因融合。DSRCT主要累及腹、盆腔；易发生远处转移，肺、肝转移最常见；缺乏特异性临床表现，常见腹部肿块、腹胀和腹痛。主要治疗方法包括最大限度减瘤术、高强度全身化疗、局部放疗及腹腔热化疗。
1 临床表现
DSRCT是一种罕见恶性肿瘤，尚缺乏大样本研究，仅有少量病例报道及小样本研究。Lettieri等[1]分析了美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库中例DSRCT患者的情况，数据显示DSRCT年发病率为0.2/万～0.5/万，好发于青年男性(78%)，高峰发病年龄20～24岁，常见发病部位为腹、盆腔。Bent等[2]分析了—年美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库中95例0～21岁DSRCT患者的情况，结果显示其中位发病年龄为15(0～21)岁，绝大部分发生于腹、盆腔(84.4%)，大部分有远处转移(72.6%)；2年和5年生存率分别为52.4%和18.1%，中位总生存期(overallsurvival,OS)为2.1年。
DSRCT缺乏特异性临床表现，原发于腹腔，常表现为腹痛、腹胀和腹部肿块；其他有发热、消瘦、腹腔积液等，也可见肿瘤外压引起的黄疸、肾盂积水、便秘等。DSRCT具有网膜及腹膜播散倾向，可经血行转移至肝、肺和骨等，也可见腹、盆腔、胸腔淋巴结肿大[3]。
2 影像学特点
DSRCT的影像学检查主要包括增强CT和MRI。腹部CT主要表现为腹膜增厚、结节和肿块，呈轻中度均质或异质性强化，可伴点状钙化，恶性腹腔积液也较常见。如肿瘤较大，可出现肠梗阻或输尿管梗阻等相关压迫、梗阻表现[4]。MRI成像表现为T1加权呈低信号，T2加权呈较高信号，增强扫描呈不规则强化，钆剂增强效果更佳。正电子发射计算机断层扫描可用于确定DSRCT病灶，便于更准确地进行分期，对判断疗效及预后也有一定意义。
3 病理学特征
确诊DSRCT需与其他小圆细胞疾病如尤文肉瘤、原始性神经外胚瘤、肾母细胞瘤、横纹肌母细胞瘤和恶性间皮瘤等相鉴别。DSRCT典型组织细胞学特点为大量结缔组织间质包绕并分割为巢状或带状的小圆细胞巢。免疫组织化学特征为共表达上皮源性标记细胞角蛋白、神经源性标志物S和间质标志物结蛋白[5]。DSRCT特征性t(11；22)(p13；q12)染色体易位导致EWS-WT1基因融合，并产生具有转录调控活性的嵌合蛋白，是确诊为DSRCT的主要依据。最近，Negri等[6]通过检测微小RNA-、微小RNA-34、转录因子E盒结合锌指蛋白1和Slug在DSRCT中的表达差异进一步将DSRCT分为上皮间质转化型、间质上皮反转录型和混合型，同时该研究还发现DSRCT几乎完全不表达细胞程序性死亡蛋白1配体1，部分提示其免疫不应答机制。
4 临床分期
DSRCT目前仍没有统一的分期系统。临床常用有腹膜癌指数分期和美国MD安德森癌症中心分期系统等[5]。后者分期标准为：Ⅰ期为腹部局限病灶；Ⅱ期为仅有腹膜转移；Ⅲ期为出现肝转移；Ⅳ期出现腹腔外的器官和(或)淋巴结转移。其应用价值仍需进一步研究验证。
5 治疗策略
DSRCT最佳治疗策略仍未明确，主要包括手术、化疗、高剂量化疗加造血干细胞移植、放疗、腹腔热灌注化疗和分子靶向治疗等。对病灶未能完整切除的DSRCT患者，常采用术前化疗、争取满意的最大限度减瘤手术、术后全腹盆腔放疗(30Gy)加术后化疗的多学科综合治疗模式。最近研究发现没有腹腔外侵犯、腹膜肿块肉眼完整切除、术后接受全腹放疗和化疗是影响DSRCT患者长期生存的独立预后因素[7]。
5.1 手术治疗
R0切除是局限性病灶的根治性治疗手段，但由于DSRCT的高度侵袭性，就诊时已有腹、盆腔弥漫性浸润的患者无法行根治性R0切除，大部分仅能实施最大限度的减瘤手术。对于局限于腹、盆腔的肿瘤，争取最大限度减瘤手术是延长DSRCT患者OS的关键，但对于诊断时已有腹膜外侵犯者，腹腔手术并不能提高其疗效。理想减瘤手术需切除超过90%的病灶，残留病灶1cm。完整减瘤术为残留病灶0.25cm，非完整减瘤术为残留病灶≥0.25cm[7]。Zhang等[8]研究报道了11例病理确诊为DSRCT患者的情况，结果显示手术组患者中位OS为34.5个月，明显优于单纯活检组的24.5个月(P0.05)。Hayes-Jordan等[9]研究发现对于没有发生腹腔外转移的DSRCT患者，CR0(没有任何残留病灶)或接近完全切除的CR1(残留病灶2.5cm)患者的中位OS为31.4个月，CR2(残留病灶2.5cm)患者的中位OS为7.1个月。提示最大限度减瘤手术可明显改善无腹膜外转移DSRCT患者的预后。
5.2 化疗
DCSRT对常用的细胞毒药物敏感，尤其是烷化剂，且有剂量依赖性，但缓解期短。常用药物有环磷酰胺、异环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、顺铂、依托泊苷、依立替康、替莫唑胺、长春瑞滨等。治疗方案类似于尤文肉瘤，常用方案为VAI(长春新碱＋多柔比星＋异环磷酰胺)、CAV(环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱)-IE(异环磷酰胺＋依托泊苷)交替、伊立替康＋替莫唑胺。研究显示高剂量CAV-IE交替的P6方案加造血干细胞解救支持对已行最大限度减瘤手术的DSRCT患者能够取得较为满意的效果，但不良反应比较严重[10]。改良P6方案(异环磷酰胺5d应用12g/m2替换原方案1d应用9g/m2)以及应用环磷酰胺4g/m2、吡柔比星代替多柔比星的改良PAVEP方案(环磷酰胺＋依托泊苷＋吡柔比星＋顺铂)可进一步减少不良反应，提高患者化疗依从性[11]。另外，吉西他滨、替莫唑胺、依立替康和曲贝替定可用于一线化疗失败的解救治疗。
5.3 腹腔热灌注化疗
腹腔热灌注化疗对卵巢癌术后腹膜腔残留病灶的控制作用已得到广泛认可，但对DRSCT的疗效并不肯定。Hayes-Jordan等[12]研究报道了26例DRSCT患者术后接受腹腔热灌注化疗(顺铂～mg/m2，维持90min)的情况，结果显示CR0切除者的中位OS为31.1个月，CR2切除者的中位OS为12.8个月，提示CR0和CR1切除的DRSCT患者术后接受腹腔热灌注化疗治疗可能获益。Honoré等[7]的研究纳入例DSRCT患者，其中在48例无腹腔外转移的患者中，11例接受腹膜内化疗(其中接受腹腔热灌注化疗者9例、接受早期腹腔内化疗者2例)，结果显示腹腔热灌注化疗或早期腹腔内化疗并未提高其疗效，其2年和5年生存率分别为54%和0，而未接受腹腔热灌注化疗或早期腹腔内化疗的患者其2年和5年生存率分别为74%和22%，且腹腔热灌注化疗或早期腹腔内化疗后出现腹腔积液、腹腔内脓肿和骨筋膜室综合征等严重不良反应。
5.4 放疗
研究表明，对于局限于腹、盆腔病变，已行最大限度减瘤术的DSRCT患者，全腹、盆腔放疗能明显提高局部控制率及OS，但不良反应也明显，且仅部分患者(34%～46%)接受放疗[2,8]，全腹盆腔调强放疗具有良好耐受性。
Zhang等[8]报道DCSRT患者术后接受放疗者的中位OS明显优于非放疗组，分别为40.8个月和19.2个月(P0.05)。Atallah等[13]通过回顾分析多个中心—年的数据发现，术后接受辅助放疗组(37例)与术后未接受辅助放疗组(38例)DSRCT患者的3年生存率分别为61.2%(41.0%～76.0%)和37.6%(22.0%～53.1%)，3年腹膜无进展生存率分别为23.8%(10.3%～40.4%)和12.5%(4.0%～26.2%)；尤其是针对接受非完整减瘤术的DSRCT患者，术后辅助放疗可显著提高其OS，但对于已行完整减瘤术的患者，是否行辅助放疗对OS的影响差异无统计学意义。Desai等[14]研究证实全腹盆腔调强放疗具有更低的血液毒性和胃肠道毒性，允许耐受患者进一步治疗，是另一种可行的选择。
5.5 靶向治疗
DRSCT病理表现为大量基质反应和新生血管形成，包绕肿瘤细胞，可能与EWS-WT1融合基因诱导血小板衍生生长因子表达、促进纤维母细胞和内皮细胞的有丝分裂有关。阻断血小板衍生生长因子受体A的酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼等已尝试应用于DRSCT，并取得一定的效果[15,16,17,18]。
帕唑帕尼是一种多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，通过抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和Kit原癌基因酪氨酸激酶受体起作用。文献报道帕唑帕尼对多线化疗失败的DRSCT有良好的耐受性和治疗活性。Frezza等[15]应用帕唑帕尼治疗9例化疗后进展的DRSCT患者，总体临床获益率达78%，其中部分缓解2例、病情稳定5例；中位无进展生存期(progressionfreesurvival，PFS)和中位OS分别为9.2、15.4个月。Menegaz等[16]回顾分析了接受标准化疗失败后应用帕唑帕尼治疗的29例DSRCT患者的情况，结果显示完全缓解率为3%(1/29)，部分缓解率为3%(1/29)，病情稳定率为55%(16/29)；中位PFS为5.63个月，中位OS为15.7个月，主要不良反应为血尿和高胆红素血症。
Ganitumab为针对EWS易位基因、抗1型胰岛素样生长因子受体抗体的全人工合成靶向药物，对DSRCT有良好的疗效和安全性。Tap等[19]在一项Ⅱ期临床试验中应用Ganitumab治疗16例DSRCT患者，结果显示1例部分缓解、10例病情稳定、4例疾病进展，临床获益率为25%，中位PFS为19.0个月。主要不良反应为疲劳和恶心。
Subbiah等[20]研究认为DSRCT与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路的激活有关，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂也尝试应用于DRSCT。Tarek等[21]应用西罗莫司联合化疗(长春瑞滨＋环磷酰胺)治疗5例复发DRSCT患者，均取得部分缓解，中位PFS为8.5(6～16)个月，主要不良反应为骨髓抑制和口腔黏膜炎。
6 结语
DSRCT是一种好发于青少年男性的罕见、高侵袭性、预后差的恶性软组织肿瘤，确诊需依靠独特的分子遗传特征。目前最佳治疗方法未明，最大限度减瘤手术有助于改善无腹膜外转移DSRCT患者的预后，但复发率高，需联合化疗和放疗等综合治疗。可切除DSRCT患者应争取根治性完全切除；对于难以完全切除的肿瘤，术前化疗、姑息性最大限度减瘤术也可考虑作为一项治疗手段，用于改善预后，或解除肠梗阻、尿路梗阻等相关症状；术后放疗、化疗或腹腔热灌注化疗等多学科综合治疗模式可进一步提髙DSRCT患者生存率。多种针对血管形成通路的小分子酪氨酸激酶抑制剂的分子靶向药物具有一定姑息作用，并已应用于DSRCT的治疗。由于DSRCT异常罕见，尚需更多的临床研究来探索其最优治疗策略，以期为DSRCT患者带来更多获益。
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